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目次
がん遺伝子検査とは
私たちの体は、受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれの細胞がそれぞれの機能を果たせるように分化することにより機能しますが、この複雑な過程はDNAを本体とする遺伝子の情報が酵素などのタンパク質を作るアミノ酸の配列を指令することにより成り立っています。即ち、遺伝子は私たちの体の設計図であると言えます。
DNAの情報は、アデニン（A）、チミン（T）、グアニン(G)、シトシン(C)という4つの塩基の並び順の中に蓄えられていますので、A、T、G、Cの並び順を解読すれば遺伝子の情報を読み取ることが出来ます。このように、DNAの塩基配列を調べることにより遺伝子の機能や正常・異常を明らかにするのが遺伝子検査です。がんは、生活環境や生活習慣によってがんに関わる遺伝子に異常が蓄積することにより細胞が無秩序に増殖する疾患ですので、がんに関わる遺伝子のDNA配列を調べることによりがんの状態を知ることが出来ます。
生殖細胞系列遺伝子検査（遺伝学的検査）と体細胞遺伝子検査
がんに関わる遺伝子の異常は人が生まれつき持っていることもあり、その場合がんが発生するリスクが高まります。
生まれつき持っている遺伝子の異常は精子や卵子にも受け継がれ親から子に遺伝しますので、このような生まれつき持っている遺伝子の異常を調べる検査を生殖細胞系列遺伝子検査（遺伝学的検査）と言います。
がんに関わる遺伝子の遺伝学的検査にはリンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸がん）の原因となる遺伝子、家族性大腸ポリポーシス（FAP、家族性大腸腺腫症）の原因となる遺伝子、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）の原因となる遺伝子の検査などがあります。
一方、がん細胞に蓄積したがんに関わる遺伝子の異常を調べる検査を体細胞遺伝子検査と言います。このようながん細胞に生じた遺伝子異常は精巣や卵巣で生じたものでない限り遺伝しません。この体細胞遺伝子検査は分子標的治療薬の適応を決めるためにも行われます。また、がんに関わる遺伝子の異常を網羅的に調べ、適合する治療法がないかを探すためにも体細胞遺伝子検査が行われます（がんゲノム医療）。
リンチ症候群の原因となる遺伝子の遺伝学的検査
リンチ症候群は米国の医師であったHenry Lynchが初めて報告した大腸がんの形態です。
多発性であり、若年で発症します。大腸がん以外に、子宮内膜がん、卵巣がん、胃がん、小腸がん、胆道がん、膵がん、腎盂・尿管がん、脳腫瘍なども発生しやすくなります。
リンチ症候群の主な原因は、DNA複製の際に生じた異常を修復するミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列の変異であると考えられています。ミスマッチ修復機構に異常があるとDNAの中に存在する１から数塩基の繰り返し配列であるマイクロサテライトが異常な反復を示す（マイクロサテライト不安定性、MSI）ことがあるため、リンチ症候群のスクリーニングとしてマイクロサテライト不安定性の検査が行われます。
リンチ症候群に関与していると考えられている4つのミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH６、PMS2）の遺伝学的検査により確定診断が行われます。
家族性大腸ポリポーシスの原因となる遺伝子の遺伝学的検査
家族性大腸ポリポーシスは、大腸ポリープが数百から数千個生じ、そこから大腸がんが発生する遺伝性の疾患です。未治療の場合平均40歳前後でがんが発症するため、大腸全摘術を行わなければがんの発症が避けられないとされています。
大腸がん以外にも、胃底部や十二指腸の多発性ポリープやがん、甲状せん乳頭がん、デスモイド腫瘍（線維性の軟部腫瘍）などの発症が見られます。家族性大腸ポリポーシスは、がん抑制遺伝子の一つであるAPC遺伝子の生まれながらの変異（生殖細胞系列変異）に新たに体細胞変異が加わることによりDNAとタンパク質の複合体である染色体の不安定性が生じ、さらに遺伝子異常が蓄積することにより大腸がんに発展すると考えられています。
遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の原因となる遺伝子の遺伝学的検査
遺伝性乳がん・卵巣がん症候群は、遺伝的に乳がんや卵巣がんなどが多発する疾患です。
40歳未満の若い年齢で乳がんを発症する、家系内に複数の乳がん・卵巣がん患者がいる、乳がん発症後に反対側の乳がんや卵巣がんが発症する場合があるなどの特徴があります。遺伝性の乳がんは、全乳がんの5－10％程度と考えられています。
遺伝性乳がん・卵巣がんの原因遺伝子としては、DNAの損傷修復に関与する遺伝子であるBRCA1とBRCA2が明らかになっています。BRCA遺伝子に異常がある場合、男性では乳がんの他、前立腺がんになるリスクも高いと言われています。
米国では、BRCA遺伝子の遺伝学的検査が普及しており、陽性者には薬による予防に加え、乳腺、卵巣、卵管の予防的切除が行われる場合があります。米国の女優であるアンジェリーナ・ジョリーさんは、BRCA1に変異があり医師から乳がんを発症する確率が87％であると診断され、乳がん予防のために両乳腺を切除する手術を受けました。この予防的手術の公表は世界的に大きなインパクトを与え、「アンジェリーナ効果」と呼ばれました（３）。
医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドラインと遺伝カウンセリング
遺伝学的検査・診断は、疾患の治療法や予防法の適切な選択を可能にするなど、医療に広く有効利用されるようになってきています。
一方、遺伝学的検査・診断は、血縁者にも影響を与える個人の遺伝情報を扱うため、慎重に行う必要があります。そのため、日本医学会では、医師等が留意すべき基本事項と原則を「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」として定めています（４）。
さらに、遺伝性のがんのリスクが明らかになる遺伝子検査の結果は、結婚、出産、就職、保険加入、家族関係などの社会生活に影響する可能性があるため、遺伝カウンセリングの専門家に相談することが勧められています。
分子標的治療薬の適応を決めるための遺伝子検査
2000年代に入ってがんの原因となる遺伝子や分子（タンパク質）の解明が進み、そのような分子に働く分子標的薬が使われるようになって来ました。体細胞遺伝子検査は、以下の表の分子標的薬が効きそうかどうかの判断のために保険診療で行われています（５）。
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悪性黒色腫 |
BRAF |
ダブラフェニブ、ベムラフェニブ |
|
胃がん |
HER2 |
トラスツズマブ |
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消化管間葉系腫瘍（GIST） |
c-kit |
イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ |
| 大腸がん |
KRAS |
セツキシマブ、パニツムマブ |
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RAS |
セツキシマブ、パニツムマブ |
|
|
BRAF |
セツキシマブ、パニツムマブ |
|
|
肺がん |
ALK融合 |
クリゾチニブ |
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EGFR |
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ |
|
|
ROS1融合 |
クリゾチニブ |
|
|
BRAF |
タブラフェニブ |
|
|
乳がん |
HER2 |
トラスツズマブ |
|
急性骨髄性白血病 |
FLT3 |
ギルテリチニブ、キザルチニブ |
|
慢性骨髄性白血病 |
Major BCR-ABL融合 |
イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ |
|
好酸性増多症候群 慢性好酸球性白血病 |
FIPL1-PDGFRa融合 |
イマチニブ |
|
化学療法後に増悪した |
マイクロサテライト不安定性 |
ペムブロリズマブ |
|
NTRK融合 |
エヌトレクチニブ |
乳がん・卵巣がんの分子標的薬であるオラパリブ適応のためには、BRCA1/2遺伝子の遺伝学的検査が行われます。また、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、胃がん、大腸がん、乳がん、有刺細胞がん、悪性リンパ腫、膵臓がんに対する分子標的薬であるイリノテカンを使用する際には、重篤な副作用が出る可能性がないかを調べるためにUDPグルクロン酸転移酵素遺伝子多型の遺伝学的検査が行われます。
1.国立がん研究センターがん情報サービス それぞれのがんの解説>遺伝性腫瘍・家族性腫瘍
https://ganjoho.jp/public/cancer/genetic-familial/index.html
2.国立がん研究センターがん情報サービス がんゲノム医療とがん医療における遺伝子検査
https://ganjoho.jp/public/dia_tre/treatment/genomic_medicine/index.html
3.フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』アンジェリーナ・ジョリー
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%82%B8%E3%82%A7%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%83%8A%E3%83%BB%E3%82%B8%E3%83%A7%E3%83%AA%E3%83%BC
4.医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン
https://jams.med.or.jp/guideline/genetics-diagnosis.pdf
5.国立がん研究センターがん情報サービス がん医療における遺伝子検査 もっと詳しく知りたい方へ
https://ganjoho.jp/public/dia_tre/treatment/genomic_medicine/gentest02.html
参照：2021年05月21日
